李自成攻克北京以后派出居庸关投降的唐通去招降山海关吴三桂、高第，许诺父子封侯，吴三桂便将山海关交给唐通镇守，自己奉命带兵去北京朝见新天子，但路上听闻北京有变，传言说其父亲被索饷等原因，吴三桂怀疑李自成是赚他入京，便反回山海关，将唐通击败。
南方此时的局势是，李自成围攻北京时，左良玉便攻打湖北，顺军在湖北有七万军队由白旺率领，无法抵挡左良玉的兵峰，便求援，李自成派遣主力由袁宗第率领去击败左良玉，然后北上河南平定当地的局面，因此左良玉牵制住了李自成的一大部分兵力。
李自成在此时并未对满洲重视，因为皇太极新死，满洲内部权力不稳定，他命令唐通率部接管吴三桂的山海关，并从北京周边抽调兵马去征讨四川，唐通被吴三桂叛乱击败，李自成得知以后便亲自率领军队带着崇祯太子朱慈烺和永定晋秦等王爵还有吴襄去迫降吴三桂，希望不必开战。
但吴三桂此时已经向清军借兵，清摄政王多尔衮动员了满蒙汉几乎所有军队前来征讨明朝，半路碰见吴三桂的副将杨坤求援，说借兵之事，李自成的军队此时也在向山海关进发，半路也碰到了吴三桂的使者，谎称愿意投降，请求李自成停止进军，李自成因此放慢速度，开始与吴三桂谈判。
直到李自成军队到达山海关附近才知道高第、吴三桂已经布防备战，便决心全歼吴三桂部，激战一天以后吴三桂阵营面临崩溃，北翼城一支吴三桂部队向顺军投降，吴三桂亲自前往清军中催促参战，清军急行军后加入战场，顺军开始不能支持，李自成便保存实力收兵撤退，在路上杀死吴三桂全家三十四口。
回到北京时一开始由过据守想法，并拆毁了城外的一些房屋备战，但最终决定放弃北京，带领文武百官向西进发，清军在蓟县得知顺军离开北京的消息，急忙追击，在河北望都县追到顺军，大顺蕲侯谷英带兵阻击战死，在真定清军再次追上顺军，李自成再次兵败进入山西，清军便作罢。
顺军被击败的消息传开以后，各地士绅纷纷造反，山东乡绅和明朝官僚在山东发起叛乱，连同北直隶的许多城池都宣布背叛李自成，推举出来一个济王。
李自成进入山西后继续前往西安，在山西固关留下马崇喜镇守，大同由制将军张天琳镇守，长治由刘忠镇守，太原由刘永福镇守，保德由唐通镇守，临汾由袁宗第镇守，兵力可观但似乎没有统一指挥，向来担任元帅的刘宗敏也返回了西安。
不久后大同姜襄叛变，投靠清朝，唐通也在陕西边界叛乱，并袭击镇守陕北的李过，李过因事发突然而损失惨重，唐通随后投降清朝，与姜襄一同把防御清军的前线山西给搞乱了，李自成大怒将唐通的母亲和儿子杀死。
此时南京兵部尚书史可法召集军队北上勤王，但后来传说朱慈烺南逃成功，便作罢在南方等待太子，后来得知太子没有南逃，便准备另立新君，随后陷入内斗没能有什么作为。
北方同时发生了清军剃发令的事情，河北大片城池反对剃发而起义抗清，清军屠杀了一些县，最终宣布暂缓剃发令，山东、河南等地也出现了大群起义军反顺又反清。但总体来说这些地方顺军官员纷纷被杀或者起义宣布支持明朝，或者投降清朝，中立的义军被清军一个一个的驱赶和招降。弘光朝廷此时没能及时对中原起义的乡绅提供支援，导致这些人孤立无援被迫投靠清朝或是兵败被杀。
史可法甚至要求中原乡绅们南渡，准备建成南北朝局面，许多官僚也认为应当放弃北方，这使大量汉人豪杰扼腕叹息，认为如果弘光能够经略北方则山东等地决不可能落入清朝之手，放弃北方的这些说法被称为“捐燕之议”。史可法后来又提出“借虏平寇”，希望放弃北方来换取清军攻打大顺，明朝保住江南乐土即可。此举正中多尔衮下怀，他公开宣布不忘大明者可以去南方共保江左朝廷，清军只要求长江以北的土地。
但同时北京朝廷中许多官员极力向多尔衮献策劝其取得江南，加上弘光朝廷过于弱小腐败，使多尔衮不久后便决定出兵两路一方面攻打李自成一方面攻打史可法。
与此同时，大顺军自山西东征，攻克井陉口县城。史可法则龟缩江南如同睡着，复书多尔衮称“愿效玄宗幸蜀故事”保住江左便心满意足，建议双方共同西征李自成，两国世通盟好，传之无穷，并派出使者团体前往北方朝见多尔衮，到了北京以后被清内院学士刚林指责弘光不合法，弘光使者左懋第回答称福王为神宗后代很合法，刚林便大呼曰“何须多言？北方大兵已下江南！”左懋第回称“江南尚大，兵马尚多！”
清廷拒绝收纳弘光国书，不承认弘光朝廷合法，备极屈辱之事，吴三桂等人也拒绝收取弘光及南明官僚的书信拜帖，不久后刚林称多尔衮命令左懋第等人离去，大兵已经准备南下，左懋第请求临行之前祭拜崇祯皇帝，刚林大骂称先帝不受你们江南不忠之臣的祭拜，不久后左懋第等人被清军逼迫投降，只有陈洪范逃回南方。
顺治元年十月，清军平定京畿、山东，并攻克太原，陈永福战败，但突围成功，河南顺军固守在河南西部，吴三桂、阿济格、尚可喜取道山西、内蒙古突入陕北，南征西安，清廷传檄天下称南方诸臣国破家亡之际不遣一兵，如鼠藏穴，又擅立福王，不征李自成，罪大恶极，宣布将征讨江南。
陕北李过、高一功请援，李自成带兵亲征，准备在陕北与清军决战，此时临汾的顺军和河南的顺军发起东征，声势浩大，准备渡河攻打河南重镇怀庆，取得多次胜利，清兵连失数城，河南各地清军守将纷纷向北京求援，这使多尔衮把本来预备进攻南明的兵力都抽调回来，全力进攻大顺。
原本进攻南明的是多铎，此时多铎援助怀庆，并从河南向西征讨，配合陕北的阿济格两面夹击陕西，李自成则停留在陕西中部的洛川，考虑防守北方还是防守东方。南明方面一些官僚侦知中原清军大多前去围攻李自成，守备空虚，建议史可法北伐，与李自成夹击清军，江西总督袁继咸称“虏未及谋我者因闯在耳，闯灭则江南危”，但史可法等人拒绝北伐，错过了这一大好良机。
多铎、孔有德等人在怀庆击败东征的大顺兵马以后向陕西进发，灵宝县顺军大将张有曾寡不敌众兵败，随后多铎进抵潼关，李自成见多铎先到，便前往潼关支援。
潼关大战开始，刘宗敏出兵野战失利收兵，五天后刘芳亮率兵出关又被清军击败，李自成再次率领主力出关，与多铎激战，双方损失惨重，潼关前双方前后激战十三天，清军炮队抵达，顺军建造了大量工事防御，并派遣骑兵在各处突击，均被击败，整体战况不利于李自成的情况下，阿济格在陕北出现。
与潼关大战同时开始了陕北大战，姜襄等明朝降兵围攻榆林，阿济格率领主力攻打延安，李过据守延安，与清军激战七场，又夜间发动两次奇袭，但均未能有大成功，李过便放弃了延安向西撤退。榆林由高一功镇守，姜襄等人久攻不下，半个月后高一功趁夜撤出榆林，经宁夏、甘肃、青海等地，收集了路上的顺军，然后向南追随李自成。
西安只有一万余守军，比较空虚，李自成无法解潼关之围，死守西安又担心万一兵败将面临东、北两面夹击，无法突围，便主张放弃西安。
于是率军自潼关返回西安，带领文武百官向商洛准备进入河南，潼关顺军投降，被清军屠杀。
清军攻克西安以后，多铎按原计划返回河南并南征明朝，阿济格则追击李自成，大顺军因被清军分割，导致南下时分为了两大集团，一个是东路的李自成、刘宗敏等，一个是陕北的李过、高一功等人，因西安被攻克，无法南撤，被迫向四川撤退。
高一功李过等人计划经汉中南下，但汉中顺军将领贺珍等人降清，并且攻打李过部，经过激战顺军才得以突破汉中，经夔州顺江抵达湖北，李自成的东路军则由蓝田、商洛进入河南，然后前往湖北，和原本镇守湖北的白旺汇合，白旺原有七万兵马，与李自成汇合以后有二十万众，声言欲取南京。
白旺认为襄阳等地经略一年有余，可以作为根据地，但李自成认为襄阳四面受敌，无法长久支持，因此放弃襄阳，前往南京，武昌左良玉与李自成交战以后大败，部下议论纷纷，军心大动，于是放火焚毁武昌，宣布清君侧，向南京逃跑。
李自成进入武昌后被阿济格围攻，出战兵败后放弃武昌追着左良玉而去，但已经方寸大乱，没有根据地，陷入流窜，后勤无着，是孤注一掷的去打南京，但缺乏足够的船只，明军抵抗阻滞了他的速度，清军在后夹击导致他又无法整顿补给。被阿济格在江西攻入大营，刘宗敏、宋献策和大批文武被俘，牛金星也逃跑，准备攻打南京的数万条船只也损失掉了，自此李自成便一蹶不振，准备前往湖南，南明在湖南的何腾蛟比较软弱可欺。
此时他部下还有数万精兵强将，能够轻易割据一方，但在率领轻兵侦查地形时于九宫山被地主武装杀死，跟随他的军官们都死掉了，只有两人逃出，其余顺军得知噩耗以后军心崩溃，数万人前往九宫山附近大肆屠杀以报复。
东路军此时还有袁宗第、刘芳亮、皇后高氏等人领导，西路军由李过高一功等人领导，李过后来与南明联合继续抗清，改名为李赤心，清朝招降他六次，使者被杀、并且没有回复。李过病死以后，李来亨等人继续抗清，康熙三年顺军余部力不可支，李来亨自焚而死。
《顾诚南明史》
